A bőrfelszínen kialakuló melanoma malignum gyógyszeres kezelése

Az egyedfejlődés során az emberi szervezetben több helyen, lokalizációban fordulnak elő melanociták, azaz olyan sejtek, amelyek a legtöbb esetben festéket, melanint termelnek. Abban az esetben, ha ezekből a sejtekből rosszindulatú daganat alakul ki, akkor ezt melanoma malignumnak nevezzük.

Melanoma malignum legnagyobb arányban a bőrfelszínen alakul ki, s onnan adhat nyirokút mentén a nyirokcsomókba vagy a véráram útján távoli szervekbe áttétet. Melanoma malignumot az esetek majdnem 3%-ában a szemgolyó szöveteiből (uvealis melanoma), illetve a különböző nyálkahártyákról körülbelül 1,5%-ban lehet felismerni. Ezek biológiai viselkedésben és kezelésben is nagymértében különböznek a bőrfelszínből kiinduló melanomáktól, így jelen cikkben ezek az ellátási formák nem kerülnek ismertetésre.

Ez is érdekelheti Ritka, de agresszív daganat a szem melanomája

A bőrfelszínről kiinduló melanoma malignum daganatos sejteinek vizsgálatakor megfigyelték, hogy a sejtfelszín és a sejtmag közötti jelátviteli folyamatokban előforduló úgynevezett BRAF gén kóros szerkezete (mutációja) az esetek körülbelül 50%-ában oki tényezője lehet ennek a rosszindulatú elváltozásnak (V600E (80%) vagy V600K (15%) mutációk vannak legnagyobb arányban, ezek inkább a krónius napsugárzás okozta melanomák esetén vannak jelen). Amennyiben a következő jelátviteli „lépcsőt” (MEK) is lehet gátolni a BRAF génnel együtt, akkor a terápia hatékonysága fokozódhat. Az alapkutatások azt is igazolták, hogy a melanoma malignum kialakulása egy többlépcsős folyamat, s az úgynevezett „mutációs ráta” általában magas ezekben a daganatokban. Ilyen esetekben viszont az immunterápia lehet hatékony. Ezen két alapvető felismerés és az ennek hatására kialakult terápiás gyakorlat nagymértékben növelte a gyógyszeres kezelések hatékonyságát.

A rosszindulatú daganatok ellátása során három különböző célból adhatók a gyógyszeres kezelések:

1. Adjuváns,
2. Terápiás,
3. Neoadjuváns.

Adjuváns kezelést akkor alkalmaznak, ha a daganat és/vagy annak áttéte teljes mértékben eltávolításra került, de nagy a valószínűsége, hogy ki fog újulni. Ennek megakadályozása, megelőzése céljából adjuváns (segítő, erősítő) céllal kap a beteg kezelést.

Terápiás kezelés alatt értendő, ha kimutatható daganatos elváltozás igazolható, s annak megkisebbítését (részleges vagy parciális remisszió) vagy teljes megszüntetését (teljes vagy komplett remisszió) tűzik ki célul.

Neoadjuváns terápiát akkor alkalmaznak, hogyha a daganat kiterjedése vagy a környéki nyirokcsomók nagysága alapján első beavatkozásként nem műtét, hanem gyógyszeres kezelés kezdődik. A gyógyszeres terápia eredményeként ezeknek az elváltozásoknak a nagysága és esetleg agresszivitása is csökken, így a tervezett műtét kisebb megterhelést jelent a beteg számára. Melanoma malignum esetében többfajta módot alkalmaztak, de jelenleg még egyik sem teljesen bizonyított. Ennek alapján a nemzetközi javaslatok is csak úgynevezett klinikai vizsgálat formájában javasolják a neoadjuváns terápia alkalmazását.

Amennyiben a melanoma malignum nyirokcsomóba ad áttétet, akkor a további terjedés megakadályozása céljából a műtétet követően adjuváns gyógyszeres kezelés adható. Az adjuváns kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a betegek általános állapotát, kísérő betegségeit, s a tervezett terápia esetleges mellékhatásait is figyelembe kell venni. Az immunkezelés fajtái közül a immunellenőrzőpont-gátlók (PD-1 vagy PD-L1) közül a pembrolizumab vagy nivolumab adható. BRAF mutáció esetén dabrafenib/trametinib kombináció a választandó szer. Az esetlegesen kialakult mellékhatásoktól, a beteg általános állapotától függően az adjuváns kezelést 1-2 évig lehet folytatni. Klinikai vizsgálat során a felsorolt gyógyszerek alkalmazásával az adott betegcsoportban 2-3 év után is 50-60%-ban betegségmentes állapotot igazoltak, míg a placebo kezelés során ez az érték szignifikánsan kisebbnek bizonyult.

Helyileg előrehaladott vagy a központi idegrendszeren kívül áttétet adó melanoma malignum esetében is ugyanezeket a gyógyszercsoportokat használják. A BRAF-gátlók, illetve az immunellenőrzőpont-gátlók egymagukban (monoterápia) is alkalmazhatók, de a terápiás eredmények jobbak, ha azokat az alább részletezett kombinációban alkalmazzák. A BRAF mutáció fennálltakor nemcsak a dabrafenib/trametinib, hanem a vemurafenib/cometinib kombináció is adható. Jelenleg Magyarországon csak az encorafenibet forgalmazzák. A felsorolt tablettás készítmények a betegség rosszabbodásáig vagy a kialakuló, nem befolyásolható mellékhatások megjelenéséig szedhetők. Arra is lehetőség van, hogy kezelési szüneteket iktassanak be, illetve a kezdő adagokat csökkentsék. A nemzetközi szakmai javaslatok alapján, ha a terápia közben a daganat teljes mértékben visszafejlődik vagy pedig egy bizonyos javulás után változatlan marad, akkor két évig ajánlatos a betegek kezelését folytatni.

Az immunterápia során két fő csoportba tartozó készítmények alkalmazhatók: az immunellenőrzőpont-gátlók (nivolumab /PD-1-blokkoló/, pembrolizumab, atezolizumab /PD-L1-blokkoló/) és ezek hatását elősegítő gyógyszer (CTLA-4-gátló /ipilimumab/). Ezen utóbbit általában négy alkalommal kapják a betegek, s utána már csak az immunellenőrzőpont-gátló adása folytatódik. Azon betegek, akiknek a betegsége gyorsan rosszabbodik, és a várható mellékhatások nem fogják nagyon befolyásolni az életminőségüket, hármas kombinációval is kezelhetők: BRAF, MEK és PD-1-gátlók.

Azokban az esetekben, ha az elsődlegesen alkalmazott terápia mellett a betegség rosszabbodik, a BRAF-/MEK-gátlás után immunterápia adható. Az 1990-es években alkalmazott interleukin-2 terápiával is javulás érhető el, ha előzőleg már a fent részletezett kezeléseket kapták a betegek. Esetleg megkísérelhetők a sejtosztódásra közvetlen hatással lévő úgynevezett citotoxikus anyagok, például: dacarbazin, temozolomid, paclitaxel, carboplatin vagy ezek kombinációi.

Azokban az esetekben, ha a molekuláris genetikai vizsgálatok a melenoma malignumban szenvedő betegnél más eltérést igazolnak, lehetőség van egyéb célzott kezelés alkalmazására is.

A BRAF-/MEK-gátló gyógyszerek mellékhatásaként fényérzékenység jelentkezhet, ezért a direkt napfény kerülendő. Néhány esetben a bőr laphám karcinomáját is megfigyelték, de folyamatos orvosi ellenőrzések mellett ezek műtéti megoldással teljes mértékben meggyógyíthatók. Gyakori mellékhatás még a láz, hidegrázás, éjszakai izzadás, bőrviszketés, kiszáradás, ioneltolódás és alacsony vérnyomás. Ilyen esetekben az egyes gyógyszerek adagjának csökkentése vagy átmeneti felfüggesztése javasolt. Néhányszor kortikoszteroid adására is szorul a beteg.

Az immunterápiák mellékhatása szerteágazó lehet, melynek ismertetésére ezen összefoglaló keretében nem kerül sor.

Az immunológiai daganatellenes hatások még további két évig fennállhatnak, s szükség esetén ismételni lehet az előzőekben hatásosnak bizonyult kombinációkat, amennyiben a beteg általános állapota ezt lehetővé teszi.

A fent ismertetett terápiás eljárásokkal az áttétes melanoma malignumban szenvedő betegek túlélése 50%-ban az 5 éves túlélést is elérheti.

A 2021 szeptemberében megrendezett európai onkológus kongresszuson (ESMO) mutatták be a következőket: Arra a kérdésre keresték a választ, hogy előkezeletlen, metasztatikus melanomás betegek esetén milyen kezelési sorrend ajánlott: 203 beteget osztottak három csoportba: Az A csoportban encorafenib/binimetinib kombináció alkalmazása után progressziót észleltek, akkor ipilimumab/nivolumab összetételű kezelést alkalmaztak. A B csoportban fordított sorrendet használtak: először ipilimumab/nivolumab kombinációt kaptak a betegek, majd rosszabbodás esetén encorafenib/binimetinib kezelést alkalmaztak. A C csoportba tartozók először encorafenib/binimetinib terápiában részesültek, majd 8 hetes ipilimumab/nivolumab immunterápia után folytatták az encorafenib/binimetinib kezelést. Kétéves követés után a B csoporba tartozók közül 73%-uk élt, az A csoportba tartozók közül 65%-uk élt, a C csoportba tartozók közül 60%-uk élt.

Lásd még

• A melanoma malignum kezelése
• Az agyi áttétek kezelése melanoma esetén
• Melanoma - Milyenek a kilátások?
• A célzott molekuláris terápiák és immunterápiák szerepe

Forrás: WEBBeteg
Orvos szerző: Dr. Baki Márta, onkológus