Ne haljon meg és ne szenvedjen senki, akin a tudomány mai állása szerint lehetne segíteni

A szervezetek működése dinamikusan szabályozott folyamat. Ha a vezénylésükben szerepet játszó szabályozó gén meghibásodik, akkor valamely sejt fékevesztett módon osztódni kezd. Ezt a sejtburjánzást kiváltó génhibát kapcsolják ki a legújabb célzott gyógyszerek, s ezzel új megközelítést hoznak az onkológiában. Dr. Peták István molekuláris farmakológussal beszélgettünk.

A célzott gyógyszer, aminek a tumort kiváltó génre kell hatnia (hiszen erre fejlesztették ki), kizárólag akkor lehet hatékony, ha az a bizonyos génhiba van a beteg daganatában. Ennek esélye azonban nem nagy, mindössze pár százalék. Ezért a kezelés megkezdése előtt precíz molekuláris diagnosztikai vizsgálatot kell végezni, hogy az a célszemély kapja az adott célzott kezelést, akinek a daganatában ott van a gyógyszer célpontja, hiszen a másfajta génhiba esetében a beadott (esetenként nagyon drága) gyógyszer hatástalan lesz.

A célzott daganatellenes gyógyszerek hatásmechanizmusának molekuláris szintű vizsgálatával foglalkozó dr. Peták István azt kutatja, hogy az egyes gyógyszerek miként hatnak, és hatásukat hogyan lehet előre jelezni. Fontos új eredményre is felhívja a közvélemény figyelmét a WEBBeteg.hu munkatársával beszélgetve: a tudósok idén februárban jutottak el oda, hogy a daganatok 95%-ában ki tudják mutatni a daganatot okozó „driver” génhibát, tehát nagyon közel kerültünk ahhoz, hogy tudjuk, hogyan jönnek létre a daganatok (1. referencia). Az is további bizonyítást nyert, hogy amennyiben egy mutáció valamely szervben képes rákot okozni, ezt meg tudja tenni más szervekben is – anatómiai egységtől függetlenül. Eközben az is igazolódott, hogy egyre több, egy adott célpontra kifejlesztett célzott szer, többféle daganattípusban is hatékony lehet – feltéve, ha ez a bizonyos célpont megvan a tumorban. Összegzésképpen: a célzott terápia sikerének feltétele minden esetben az, hogy a megfelelő gyógyszert a megfelelő beteg kapja. Ennek eldöntéséhez pedig a daganatgének elemzésén alapuló, a gyógyszerek hatékonyságát előrejelző vizsgálatokra van szükség. Az Oncompass küldetése, hogy minden beteg esetében kiderüljön, milyen génhiba miatt jött létre a daganata, és ha ez már lehetséges, akkor annak megfelelő leginkább személyre szabott célzott kezelést kapjon. Ehhez a molekuláris diagnosztikai központunkban mindig a legteljesebb, legjobb minőségű diagnosztikai vizsgálatok állnak rendelkezésre 17 éve, amióta elindultunk. Mindig az volt a cél, hogy ha bárhol a világon már elérhető egy vizsgálat, akkor az azonnal elérhető legyen a hazai betegeknek is – mondja dr. Peták István tudományos igazgató, hiszen az egyik fő küldetésünk, hogy minél több betegnél, időben és teljesen megbízható minőségben megtörténjen a molekuláris célpontokat azonosító vizsgálat. Jelenleg e célpontoknak még csak kis része esetén érhető el – a kizárólag onkológus szakorvos által alkalmazható – célzott gyógyszer, de a fejlődés rendkívül gyors, havonta jelennek meg új gyógyszerek.

– 2013. előtt az volt a fő kérdés, hogy az immunrendszer miért nem pusztítja el a rákos sejteket, noha felismeri azon kóros fehérjéket, melyeket a daganatot okozó hibás gének termelnek. Jött a felfedezés (Nobel-díjjal ismerték el a kutatást), hogy a daganatok egy része olyan jelátvivő fehérjéket termel, melyek azt az üzenetet küldik az őket támadó immunsejteknek, hogy legyenek öngyilkosok, vagyis induljon meg az úgynevezett programozott sejthalál. Az „átverő” (gyilkos) mechanizmus leleplezése után a gyógyszerkutatók olyan gyógyszereket fejlesztettek, melyek abban tudták meggátolni a fehérjéket, hogy programozott sejthalált okozzanak az immunsejtekben. Tehát kikapcsolták a kikapcsolót, ezáltal bekapcsolták az immunrendszert, így az ismét képessé vált a daganat elpusztítására. Az eddigi tapasztalatok szerint a daganatok 20-30%-ánál hatékony az immunterápia, de nem mindenkinél lehet ez a megfelelő megoldás. A molekuláris diagnosztikai módszerek segítségével azonban egyre inkább előre tudják jelezni az orvosok, hogy adott betegnél a személyre szabott terápia mennyire és milyen eséllyel lesz hatékony. Három éve történt, hogy az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszer-engedélyeztetési Hivatal (FDA, 2017) törzskönyvezte az első olyan immunterápiát, amit adott molekuláris vizsgálatok eredményeitől függően bármilyen emberi daganatban lehet használni. Ez óriási paradigmaváltás, ezzel már nem a daganattípust kezeljük, hanem a molekuláris okot. A molekuláris diagnosztikai tesztet, azaz a DNS-vizsgálatot pedig bármely daganattípusnál el lehet végezni, amiből kiderül, hogy alkalmazható-e ez az immunterápia, amennyiben immunterápiára lehet szüksége a betegnek. Eredetileg ez a vizsgálat az úgynevezett mikroszatellita vizsgálat volt – ami a sejt DNS-hiba-javító képességét jelezte –, de ezt 2020 áprilisában az FDA kiegészítette az úgynevezett tumor mutáció terhelést vizsgáló tesztre (tumor mutational burden, TMB) – fogalmazott Dr. Peták István kutatóorvos, hozzátéve, hogy az elmúlt években célzott terápiák esetében is nagyon fontos előrelépések történtek. Ahol az immunterápiák nem hatnak, sokszor éppen nagyon jól célozható célpontok vannak jelen más célzott gyógyszerek számára.

Évente 14-15 millió esetben mutatnak ki rákot a világon, a diagnosztizáltak közül több mint 8 millióan e betegség miatt halnak meg. Minél hosszabb valaki élettartama, annál nagyobb nála annak valószínűsége, hogy szervezetében megjelenik a rák – de a megfigyelések szerint időskorban egyébként lassabb a tumor növekedése. A statisztikai görbéken a rákhalálozás 60 éves kor körül csúcsosodik ki, utána újra csökken – aztán más kór miatt ér véget az élet. Bár országonként jelentősek az eltérések, fontos tudnunk, hogy a tumoros betegek 50%-át napjainkban meg lehet gyógyítani. Ennek nagy részét az időben megműtött daganatok teszik ki.

A gyógyszeres kezelés célja viszont nem csak az lehet, hogy teljesen megsemmisítse a daganatot. A tünet, fájdalom nélküli stabil állapot már jelentős eredmény lehet. Ma már értjük, hogy a kemoterápiás kezelésnek nem csupán direkt tumorsejtellenes hatása van, hanem az immunrendszer számára felismerhető és támadható elváltozásokat is gerjeszt a daganatban, ezért a kemoterápia tartós eredményt érhet el immunterápiával kombinálva egyes daganattípusokban.

- A korszerű szemléletben a teljes pusztítás helyett sokszor a daganattal való együttélés is egy cél – az, hogy a rák hosszú távon is kontrollálható legyen. Mintha nem volna más, mint egy bármilyen más krónikus betegség. Az idős beteg esetén különösen nagy dilemma, milyen kezelés vagy műtét segíthet, mi volna a kisebb vagy a nagyobb ártalom a számára. Mindenképpen a beteg biológiai korát kell figyelembe venni, és azt, hogy milyen esetleges társbetegségei vannak. Fontos, hogy az előrehaladott stádiumú betegek is olyan krónikus betegségnek fogják fel a daganatos megbetegedést, mint sok más krónikus betegséget és ugyanúgy vigyázzanak magukra, például a vérnyomásukra.

A sejtburjánzást ismerték az ókori görögök is

Míg a legtöbb betegséget valamilyen kórokozó idézi elő a testben, a rákot semmi nem hordozza, kialakulásához nem kell más, mint saját sejtjeink. Nem véletlenül foglalkoztatja az emberiséget – már a régi görögöket is – ez a speciális kór, s tartja lázban az orvostudományt. Évszázadok óta. Elnevezése a 2,5 ezer évvel ezelőtt élt Hippokratésztől ered, akinek egy emlőtumor kinézetéről a tarisznyarák jutott eszébe. Ő persze a génekről, azok hibáiról, a mutációkról semmit se tudhatott. Bezzeg napjainkban, amikor akár bárki tájékozódhat ezekről, például ilyen oldalakon.

- Az emberi genom feltérképezése 2003-ban befejeződött, ennek nyomán megismertük, hogyan néznek ki az emberi gének, ha nem hibásak. A múlt évtizedben kiterjedt nemzetközi kutatás indult azzal a céllal, hogy – szisztematikusan – ezekkel hasonlítsák össze a daganatokban talált géneket és génszekvenciákat. Ennek eredménye a jelen tudás, miszerint 600 körüli az olyan gének száma, amelyek hibája rákot okozhat – hivatkozik a nagy lépésre dr. Peták István.

A rákbetegben a meghibásodott gének mintegy 6 millió féle mutációja közül bármelyik előfordulhat. Általában nem is egy, hanem egyszerre tipikusan 2-8 mutáció kombinációjával állnak szemben a kutatók és a klinikus orvosok. A szakirodalomban a génmutációval kapcsolatos adatok időről időre (meglehetősen gyorsan) változnak. Néhány éve 609 felelős (onko)gén mellé még „csak” 4,5 milliónyi mutációt társítottak, mára ezt másfél millióval megtoldották. A kutatási igazgatótól az adatok közötti eltérések okára kértünk magyarázatot.

- A számokban lehetnek kisebb-nagyobb eltérések, de egyre inkább telítési (telítődési) görbét mutatnak az adatok. Ingadozhatnak, mert magasabb a szám, amikor újabb géneket, mutációkat fedeznek fel a kutatók, de csökken is, ugyanis a vizsgálatok közben kiderül, hogy bizonyos génnek, illetve mutációjának talán még sincs akkora jelentősége, vagy egyáltalán nincs is szerepe a rák kialakulásában. Minél több daganatot (tumorsejtet) szekvenálnak, annál több mutációt fedeznek föl, de végül kiderül, hogy egy részük ’semleges’ az onkológiai folyamatban. Az interneten naprakész adatokat találni a testi mutációkról (Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer, COSMIC). Ez a világ legnagyobb, legátfogóbb érvényes gyűjteménye az emberi ráksejt testi mutációiról.

Tűt a szénakazalban

A daganat úgy alakul ki – térünk vissza az alapokhoz –, hogy először egy sejtben létrejön egy mutáció, ami átöröklődik a többi sejtbe. Amikor áttétek képződnek, kialakulhatnak további mutációk, de általában van egy olyan, amely mindegyik sejtben ott van. Ha ezt a célzott gyógyszerrel sikerül eltalálni, akkor elpusztul az összes daganatsejt az áttétekben is. Reményt keltő, hogy ez olykor sikerül is, méghozzá ugyanazzal a célzott gyógyszerrel. A gondot azonban az jelenti, hogy gyakran a közben kialakuló második mutáció hatástalanná teszi a kezelést. Egyesek esetén már ezekre a rezisztenciamutációkra is hatnak a célzott gyógyszerek legújabb generációi. A rák sokat keresett ellenszerei tehát már itt vannak (pl. a hazai orvosok kezében is), olykor pedig karnyújtásnyira (klinikai vizsgálatokban). A kérdés ma leginkább az, hogy hány évig hatnak. De sok a jelentős eredmény – összegez az Oncompass tudományos igazgatója. A megfelelő célzott terápiával kezelt tüdőrákok egyes típusaiban a hároméves túlélés 97 százalékos. Vannak olyan ráktípusok, ahol jó a teljes gyógyulás esélye, mint például a krónikus leukémiásoknál, 10 év gyógyszerszedés után. Ám az áttétes betegek többségénél nehéz elérni, hogy biztosan daganatmentesek legyenek. Attól, hogy nem kimutatható, még lehet a szervezetben ráksejt. A képalkotó eszközök érzékenysége sem tekinthető tökéletesnek. Ugyanakkor az is lehet, mint említettük, hogy a génben mutáció (rezisztencia) következik be. A gén úgy viselkedik, mint a patogén baktérium abban a folyamatban, amikor kialakul az antibakteriális rezisztencia. Egy-egy génben új mutáció is kialakulhat, ami újra "szaporodni", osztódni kezd.

Dr. Peták István új fogalmakat említ: a driver (vezető) és a passenger (utas) mutáció szavakat. Szemléletesen magyarázza, hogy az utóbbiak csak jelen vannak, utaznak a mozgó buszon (a rákos folyamatban), de a haladásban (a tumor fejlődésében) nincs szerepük. – A driver vezeti a buszt, a többiek csak vele mennek, az útirányt tekintve is közömbös a létük. Az a gond (mármint a személyre szabott orvoslásban), hogy az ártatlan szereplők (utasok) között igen nehéz megtalálni, ki a driver, sőt, pontosabban mondva, ki a terrorista. Mert a gyógyszerrel azt az „egyedet” kell kilőni! A vizsgálat, a kiértékelés legnehezebb pontja a felelős, azaz a driver mutáció megtalálása. Hiszen vegyük példaként a székletmintát. Tudjuk, hogy a kórokozók mellett vannak benne pl. olyan baktériumok is, amelyekre az egészséges bélműködéshez szükség van. Az a nagy kérdés, hogy pontosan rá tudunk-e mutatni, hogy melyik az ártó, a patogén?

A másik kihívás az, hogy valójában nem is csak egy driver gén van „a buszon”, hanem átlagosan három-négy. „Itt egy másik példát szeretnék említeni: – Minden ház több oszlopon áll. Ha le akarjuk bontani, csak a robbantási szakértő tudja megmondani, hogy melyik lehet az a tartóoszlop, amelyikre a dinamitot kell rögzíteni ahhoz, hogy az egész ház jó eséllyel összedőljön. Képletesen szólva a robbantási szakértő az, aki sorba rakja a patogéneket, s kideríti, melyik a legfontosabb driver mutáció. Lehet, hogy az eredmény az, hogy egy oszlop felrobbantása nem elég, és akkor jön a kezelésben a gyógyszerkombináció.

Nem véltelen, hogy a sokgénes vizsgálatok jelentős informatikai döntéstámogatást igényelnek annak érdekében, hogy az eredmények a klinikai gyakorlatban hasznosulhassanak.

A preciziós „ügymenet”

Maga a precíziós onkológia lényege, hogy a beteg kezelését végző orvosok csoportja (az onkoteam) a molekuláris diagnosztika során szerzett információt is figyelembe véve alakítja ki a terápiás javaslatot.

– Ezért ez egy nagyon komplex folyamat, amelyet digitális eszközökkel tudunk ma már támogatni. (Erről az orvos kollégák itt kaphatnak bővebb információt: 2. referencia.) Ha közvetlenül érdeklődik egy beteg, akkor egyrészt tájékoztatjuk a program lépéseiről, a partner onkológiai centrumokról, majd a konzultáció és anamnézisfelvétel alapján derül ki, hogy egyáltalán indokolt-e nála az eljárás. A precíziós onkológiai eljárás két részből áll: digitális eszközökkel végzett döntéstámogatás (digitális terápiatervezés) és molekuláris diagnosztika. A folyamat lényeges pontjai: 1) online molekuláris szakértői team megbeszélés, 2) molekuláris diagnosztikai vizsgálatok (ha még nem történtek meg), 3) digitális eszközzel végzett orvosbiológiai elemzés, 4) online molekuláris szakértői team megbeszélés és a partner kezelőorvossal közös terápiatervezés. A beteg daganattípusa, előzetes kórtörténete digitalizált formában bekerül a döntéstámogató rendszerbe. Minden esetet a molekuláris szakmai team véleményez, onkológus, molekuláris biológus, genetikus, info-bionikus részvételével. A szakmai team első lépésben kiválasztja a vizsgálandó mintát, amit az azt őrző patológiai osztályról bekérnek, illetve amennyiben szükséges, új minta vételére tesznek javaslatot. A laboratóriumban aprólékos precizitással ellenőrzik a kivont DNS minőségét, annak eldöntésére, hogy milyen vizsgálatot lehet belőle nagy pontossággal elvégezni. A vizsgálat után részletes bioinformatikai analizálás következik: kiválasztják a génhibákat, amiket molekuláris biológus és info-bionikus szakértők a speciális rendszerünk kezeléskalkulátorával elemeznek. Ez a kezeléskalkulátor 5 évnyi irodalomkutató munka eredményeként felépített több ezer tudományos bizonyítékot tartalmazó adatbázis felhasználásával köti össze a betegben talált génhibákat a terápiás lehetőségekkel. Az eredményt az elemzést végző biológus ellenőrzi és egyezteti az eset orvosszakértőjével. Az így létrejött „eredmény” fontossági sorrendben leírja, bemutatja a génhibákat és a terápiás lehetőségeket. Mindezt az említett szakmai team újra megbeszéli és a kezelőorvos számára összefoglalja, vagy az online videokonferenciához csatlakozva a molekuláris team és a kezelőorvos közösen tervezik meg a molekuláris információ alapján a terápiás tervet.

– Számos partnerintézményünk van Magyarországon, ha a beteg érdeklődik nálunk, akkor mi felvesszük a kapcsolatot az orvosával, amennyiben az partner a precíziós onkológiai progamunkban. Mivel a szakmai teamünk a döntéstámogatással foglalkozik, nélkülözhetetlen, hogy legyen partnerorvos egy adott onkológiai központban, hiszen a betegeket aktívan ott lehet kezelni. Fontos a vele való folyamatos konzultáció. Minden nálunk jelentkező beteg kap egy esetszakértőt és egy betegkoordinátort, ők tartják a kapcsolatot a kezelőorvossal és a beteggel. A kezelőorvos látja a beteg állapotát, az esetleges társbetegségeit. Az ő klinikai munkáját támogatjuk molekuláris információval, így alakul ki a precíziós onkológiai ellátás” – ismerjük meg a kezelési folyamat egészét.

A kezelések egy része olyan törzskönyvezett terápia, amelyet már finanszíroz a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK). A NEAK az elmúlt években számos gyógyszert befogadott, így már sok immunterápia és célzott gyógyszer közfinanszírozottan is elérhető. Az Oncompass-eljárás NEAK-finanszírozására egyelőre csak egyedileg kérvényezett méltányossági engedéllyel van mód.

– A tumor valójában egy tünet! Szabálytalanul osztódó szövet. Ki tudjuk tapintani. A mikroszkóp felfedezése óta látják a tudósok azt a jelenséget, hogy a sejtek áttörik az erek falát, behatolnak a nyirokrendszerbe (nyirokerekbe) és ez még mindig „csak” tünet, amit az idéz elő, hogy a patogén gének megvadították a sejteket – arra kényszerítették őket, hogy osztódjanak. Lehet sokféleképpen kezelni: kioperálják, sugarazzák, vagy adnak sejtosztódásgátló gyógyszert. Legújabban pedig megnézzük azt is, hogy adott egyénnél mi a patogén gén, s azt mi kapcsolja ki a legjobban. Nem közvetlenül a sejtosztódást gátoljuk, hanem az okot magát, ami miatt, aminek a következtében az adott sejt osztódni akar! – hallunk egy laikus ismeretekkel is nagyon könnyen értelmezhető magyarázatot a rákkezelés filozófiájáról.

Tovább A szoftver mint orvosi eszköz a rákgyógyításban

WEBBeteg
Szerző: Fazekas Erzsébet, újságíró
Kép szerzője: Peták Lelle

Referenciák:

1. ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature. 2020 Feb;578(7793):82-93. doi:10.1038/s41586-020-1969-6. Epub 2020 Feb 5.
2. Peták István, Vályi-Nagy István. Digitális eszközökkel támogatott terápiatervezés folyamata a precíziós onkológiában. LAM 2020;30(4–5):211–221. doi.org/10.33616/lam.30.019