Személyre szabott gyógyászat: remények és realitás 2022-ben

Az onkológiai betegségek személyre szabott kezeléséről rengeteget hallunk, olvasunk. Nincs olyan hét, hogy ne jöjjenek ki a területen új tudományos eredmények, új gyógyszerek. De elmondhatjuk-e már, hogy a jövő elérkezett? Hozzáférnek a magyar betegek is a személyre szabott ellátáshoz?

Hogy is van ez? Beszélgetőpartneremmel, dr. Schwab Richárddal, a MIND Klinika belgyógyász, gasztroenterológusával ezekről a sokakat érintő kérdésekről beszélgettünk egy virtuális kávé mellett.

Mennyiben lehet ma az onkológiai ellátás precíziós, azaz egy kezelés személyre szabott?

A kérdés megválaszolásához „egyet hátra kell lépnünk”, hiszen nem minden páciens kezelése kell, hogy különböző legyen. A definíció szerint akkor személyre szabott az ellátás, ha a betegség okát célozza meg és nem egy tünetet. Könnyebb megérteni talán a cukorbetegség példáján keresztül.

Az ok megszüntetése azt jelenti, hogy visszaáll az anyagcsere-egyensúly és kezelés nélkül a páciens értékei normalizálódnak. Ugyanez a helyzet a magas vérnyomásnál is. Sokáig ezt összefüggésbe hozták a testsúllyal, de közben kiderült, hogy a súlyfelesleg is tünet, nem feltétlenül jelenti a kilóktól való megszabadulás a gyógyulást. A betegség oka legtöbbször a bélflóra sérülésébe van kódolva, ami gyulladást vált ki és ez okozza az erek rugalmasság-változását, illetve az anyagcsere rendellenességét, ami a vérnyomás emelkedéséhez, illetve a vércukorszint emelkedéséhez vezet.

Az onkológiára visszatérve, itt azt kell vizsgálnunk, hogy a szabályozatlan sejtburjánzásnak mi az oka. Egy keveset említett példát hadd meséljek el. Az emésztőrendszeri daganatoknak egy nagyon ritka és a kemoterápiára, illetve a sugárterápiás kezelésre rendkívül rezisztens daganat volt az ún. MALT lymphoma. Ez egy ritka daganat, ami a nyálkahártyához tartozó immunrendszerünk kóros burjánzása, a klasszikus nomenklatúra szerint nem is rák, hiszen ráknak a hám eredetű daganatokat nevezzük.

De egy rosszindulatú daganat, ami felfedezésekor már jellemzően áttéteket adott, tehát sebészileg nem volt kezelhető, és ahogy mondtam, a klasszikus sejtosztódást gátló gyógyszeres és sugárkezelés sem volt hatékony. És akkor kiderült kb. 15 éve, hogy ezekben a daganatokban kórosan dúsul a Helicobacter Pylori, a gyomornak egy relatíve gyakori fertőzése, ami ezek szerint nagyon ritkán, de mégis olyan gyulladást tud provokálni bizonyos emberekben, ami daganatszerűen burjánzó fehérvérsejteket eredményez, ezek nem respektálják a szövethatárokat, daganatot és áttéteket képeznek, ami a beteg halálához vezet.

Fontos kérdés, hogy a Helicobacter-fertőzés ilyenkor valóban oka-e a kóros sejtburjánzásnak? Ez a fertőzés felelős-e valóban a kóros növekedési szignálnak? Egy kisiklott szabályozási folyamatban ez egy kvázi visszafordítható lépést eredményez-e? A válasz ilyenkor egyszerű: ha ez valóban az ok, akkor, ha kiírtjuk a baktériumot, ami egy antibiotikus kezeléssel megoldható, akkor a daganatban vissza kell fejlődnie. És a forradalmi ebben az volt, hogy ez valóban így van.

A betegek több mint 90%-a valóban meggyógyul egy kombinált antibiotikus kezeléssel. Azért ezt a ritka daganatot hoztam példának, mert az egész folyamat átlátható és megérthető belőle.

Azt kell ugyanis látni, hogy a sejtosztódást mind pozitív, mind negatív szignálok vezérlik. Pont úgy, mint egy autóban a fék és a gáz. Mi szükségünk van erre? Mert a motorhoz nem férünk hozzá vezetés közben: nem tudnánk több üzemanyagot tölteni, amikor gyorsabban akarunk haladni és nem tudunk közvetlenül hatni fékezően a kerekekre, ha lassítani akarunk.

Tehát szükségünk van olyan „jelátviteli” mechanizmusokra, aminek a végén mi külső jelekkel irányítani tudjuk ezeket a folyamatokat. A szervezetünk pont ugyanígy nem tud egyes sejtek sejtmagjaihoz „közel férkőzni” és helyben beavatkozni, hiszen minden egyes sejt kis egységként működik. A sejtmag biokémiai működését a sejthártyától induló "gáz és fékpedálok” irányítják, hogy a szabályozás kívülről és ráadásul egyszerre koordináltan történhessen. Ha azonban ezekben a szignál útvonalakban sérülés alakul ki, „beragad” a gázpedál vagy elromlik a fék, akkor kontrollálatlan száguldás lesz belőle és végül baleset. A daganat egy ilyen száguldás, ami végül súlyos, életveszélyes „balesethez” vezet, ami a beteg életét követeli.

Visszatérve a Helicobacter példára: ha sérült a fék, az addig nem okoz bajt, amíg nem kezdi a gázt nyomni valami ész nélkül. Egy ilyen „sérült fék” mellett kialakult bakteriális fertőzés, amitől a szervezet a jelentős immunválasz ellenére nem tud megszabadulni, ez a krónikus gyulladás az, ami a kóros növekedési szignált állandó szinten tartva daganatos transzformációhoz vezet.

Természetesen több fék-mechanizmus van, és ezek mindegyikének a kisiklása kell. Sajnos sok esetben a baktérium okozta gyulladás olyan genetikai sérülést is okoz a jelátviteli rendszerben, hogy a fertőzés megszüntetése már nem elégséges a növekedési szignál megszüntetéséhez. De a lényeg az, hogy minden esetben a növekedési és „fék” szignálok defektusa együtt okozza a daganatot. A szabályozó fehérjék és gének mindegyike ismert már, így a daganatszövetben a jelátviteli utakat szabályozó gének vizsgálatával egyértelműen meghatározható az ok, ami a daganatos növekedést okozza.

Mitől függ, hogy kinek melyik kezelést érdemes kapnia egy ilyen „kisiklásnál”?

Pragmatikus szempontból ma már ott tartunk, hogy a genetikai tényezőket tudjuk vizsgálni és ez alapján egy sakkjátszmához hasonlóan egy olyan stratégiát kell felállítanunk, ami révén a kóros növekedési szignálok megállíthatóak. A szerencse az, hogy egy adott daganat esetében egy növekedési jel jellemzően olyan domináns függőséget alakít ki egy, a daganatnövekedés céljából, hogy sokszor elég egy vagy két jelátviteli utat gátolni.

Sajnos azt is tudjuk, hogy a daganatsejtek osztódási rátája magas, ezért újabb és újabb mutációk alakulhatnak ki, ami újabb és újabb stratégiát igényelhet, hogy a növekedést kontrollálni tudjuk. Úgy is kifejezhetjük magunkat, hogy a daganatsejteknek van egy saját evolúciója, ami addig tart, amíg nagymértékű sejtosztódás áll fenn.

Ugyanezt látjuk most a Covid-19 esetekben is, de végül is az „asztalon van” már az összes sakkfigura és a lehetséges lépések bonyolultsága miatt már sakk automatáink is vannak, melyeket speciális mesterséges intelligencia segít, hogy végül mattot tudjuk adni a daganatnak.

A tanulási folyamat állandó, de a gyógyítható és tényleg a végső gyógyulás, tehát a kezelésmentesen tartósan daganatmentes betegek száma nő és az így legyőzhető daganatok száma is emelkedik.

Milyen lehetőségeket és milyen korlátokat rejtenek a tumorok részletes genetikai vizsgálatai?

A nehézséget ezzel kapcsolatban az jelenti, hogyha újra visszatérünk a Helicobacter példához, eleve adott egy rossz fékrendszer, amit részben az életmódunk okoz, illetve meghatározó a genetikai szülői örökség is, mint veleszületett kockázat. Na most, ha már kialakult egy daganat, amit sikerült is legyőznünk, annak a kockázata, hogy akár teljesen máshol, egy másik szövetben ugyanúgy kialakuljon egy krónikus gyulladás vagy kémiai karcinogén hatás mellett egy újabb daganat, az sajnos nagyobb, mint a kontroll népességben.

Amikor én egyetemre jártam, azt az esetet, hogy valaki életében két primer - tehát kialakulásában egymástól független - daganatos betegségben érintett legyen, irodalmi ritkaságnak tanultuk. A példa úgy szólt: ha valaki túlél egy repülőgép szerencsétlenséget, annak az esélye, hogy újra lezuhan egy másik géppel, sokkal kisebb.

Csakhogy a példa sántít. Sokkal inkább igaz ez arra, hogyha valaki ittasan balesetet okozott és engedjük vezetni, nagyobb a kockázata, hogy újra megtörténik, tehát el kell venni a jogosítványát. És ha nem vezet, nem okoz balesetet. Vagyis ezeket a kockázatokat a környezeti tényezők nagyban befolyásolják és ezért kiemelt szerepe van a másodlagos megelőzésnek is: gyakrabban kell szűrővizsgálatokra járni.

Fontos megismernünk a daganat kialakulásának okát és azokat az életmód tényezőket is, ami ezt kialakította. Jó példa erre HPV asszociált daganatok esete. A méhnyakrákról köztudott, hogy bizonyos HPV genotípusok nagy kockázatot jelentenek a daganatok kialakulása szempontjából, mert olyan krónikus gyulladást képeznek, ami előbb-utóbb a daganatellenes fékmechanizmusok kopásához és manifeszt daganat kialakuláshoz vezet.

A daganat kezelése mellett itt fontos szerepe van a vakcináknak, ami a vírus teljes eliminációjához vezet. Ma ez standard része a kezelésnek, aminek főként a rákmegelőző állapotok felismerése kapcsán van jelentősége. De kiderült, hogy a fej-nyak tumorok kialakulásában is nagy kockázatot jelent (ma az USA-ban például az összes fej-nyak daganat 30%-át okozza).

Nem meglepő módon a további kb. 60% a tömény szeszesitalok mértéktelen fogyasztásához és a dohányzáshoz kötődik, melyek a helyi baktériumflórát és a nyálkahártya védekező mechanizmusait kezdik ki.

Milyen eredménnyel zárultak a precíziós onkológia információi alapján megtervezett kezelések?

Az első ilyen értelemben oki és személyre szabott kezelés itt is még a genetikai éra előtti korból datálódik és egyidős a humán genom projekttel. A leukémiák egy formája, az ún. krónikus myelod leukémia hátterében már a 80-as években kiderült, hogy egy jellegzetes kromoszóma eltérés áll, az ún. philadelphiai kromoszóma. Itt arról van szó, hogy a 9-es kromoszómán jelen lévő ABL kináz enzimet kódoló gén egy törés miatt „hozzáragad” a 22-es kromoszóma BCL génjét kódoló szakaszához, és így egy állandóan aktív, kóros, ún. „fúziós” géntermék jön létre, ami szabályozás nélkül növekedési jelet produkál a csontvelő őssejtek egy csoportjában.

Ez azért volt fontos, mert maga a kromoszóma-eltérés már fénymikroszkóppal látható volt és így könnyű volt azonosítani a „betegség-tünet” hátterében a genetikai eltérést. Későbbi kutatások során derült ki ezeknek a géneknek, illetve a gének által kódolt fehérjék funkciója.

A kilencvenes évek végén kerültek klinikai vizsgálatba azok az enzimgátló szerek, melyek célzottan tudták már az ABL kináz működését blokkolni, mely azzal kecsegtetett, hogy a kóros növekedési szignált célzottan le tudja állítani. Én már megérhettem fiatal szakorvosként, hogy az első CML-es beteget Németországba irányítottuk ebbe a klinikai vizsgálatba.

Valóban tudománytörténeti jelentőségű kérdés volt, hogy ennek az enzimnek a gátlása oka-e a betegség kialakulásának. Az, hogy ma erről itt beszélhetünk, megadja a választ is. A korábban szinte gyógyíthatatlan betegség ma már az imatinib nevű hatóanyaggal és származékaival gátolható. Más kérdés, hogy ugye egy genetikai eltérésről lévén szó, sajnos tartós gyógyszeres kezelés szükséges a kontrollálatlan enzimműködés blokkolására. De így is 10 év feletti átlag túlélést lehet elérni a pácienseknek már dokumentáltan – ami azt jelenti, hogy a betegek jelentős részénél az átlag halálozás nem lesz kalkulálható, mert nem ebben haltak meg.

Dr. Peták István kollégámmal való közös munka eredménye volt 2003-ban a világosan először leírt és megtalált genetikai eltérés a tüdőrákok egy formájában, ahol egy 60 év feletti, nem dohányzó nőbeteg esetében találtunk egy korábban le nem írt mutációt, amire a célzottan alkalmazott gyógyszer hatásos volt és öt év feletti túlélést eredményezett. És a sor folytatható.

A Helicobacter és a HPV példa mentén ma úgy tűnik, hogy nagyon sok esetben a daganatot okozó „onkogen-driver” - vezérlő jel a velünk élő baktériumok, vírusok és a szervezetünk interakciójának az eredménye. Van olyan örökletes vastagbélrák betegség, ahol a kóros gént egerekben kifejezve ugyanaz a betegség előállítható. A csíramentes körülmények között bélflóra nélkül tenyésztett egerekben ugyanakkor a betegség nem alakul ki.

Ez is érdekelheti

• A célzott molekuláris terápiák és immunterápiák szerepe
• A szoftver mint orvosi eszköz a rákgyógyításban

Forrás: WEBBeteg
Szerző: Gorzsás Anita, újságíró