A sokarcú neuroendokrin daganatokról

Cikkünkben a neuroendokrin daganatok kialakulásának lehetséges okairól, típusaikról, tüneteikről és a kezelésükről írunk.

A szervezetünk egységét az ideg- és a hormonrendszer tartja fenn. Az idegrendszeri rostok behálózzák a testünket. Az idegszálak között és az idegrendszer utasításainak végrehajtásakor különböző anyagok szabadulnak fel. Ezenkívül a belső elválasztású mirigyek termelnek különböző hormonokat, melyek szintén a szervezet egyensúlyát tartják fenn. Mindkét rendszer a külső behatásokra változtatja működését, mely a testünk reakcióit váltja ki. (Például, ha megijedünk valamitől, akkor futásnak eredünk, mely fokozott izomműködéssel és szapora szívveréssel jár, vérnyomásunk emelkedik, stb. – azaz egy összetett folyamat indul el a szervezetben.) A hormonális és idegrendszer összefonódásából alakul ki a neuroendokrin rendszer. Másik megfogalmazás alapján az idegsejtek és a hormont termelő sejtek együttese nyomán alakulnak ki a neuroendokrin sejtek.

A neuroendokrin daganatok típusai és tüneteik

A neuroendokrin sejtburjánzásokat neuroendokrin daganatoknak nevezzük. Minden neuroendokrin daganat potenciálisan rosszindulatúvá válhat, de vannak lassabb kórlefolyású és vannak agresszívebb formái. A jól differenciált neuroendokrin daganatokat carcinoidnak, más néven neuroendokrin tumornak (NET) hívják, míg a rosszindulatú formák a neuroendokrin carcinomák (NEC).

Megkülönböztetendő, hogy csak ezek a rosszindulatú sejtek a szervezet különböző részein alakulnak-e ki, vagy az egyéb rosszindulatú daganatok egy részében találhatók neuroendokrin alkotóelemek. Ezen utóbbiak legtöbbször agresszív növekedést mutatnak, s kezelésük is eltérhet az egyébként abban a szervben előforduló daganatokétól. A laboratóriumi és szövettani feldolgozás pontosításával a kevert formákból az utóbbi 20 évben egyre többet mutatnak ki. Pontos adatok nem állnak rendelkezésre a neuroendokrin carcinomák tiszta formáiról, de évente körülbelül 100 000 lakosra vonatkozóan 6-7 új megbetegedést ismernek fel. A neuroendokrin daganatok kb. kétharmada a tüdőből indul ki, s csak 20%-uk, amely az emésztőrendszer területén fordul elő. A carcinoidok pedig kétharmad arányban ismerhetők fel az emésztőrendszer területén: hasnyálmirigy-, vékony- és vastagbél-, féregnyúlvány-, végbél-kiindulásúak lehetnek.

A neurodendokrin daganatok egy része öröklődik, s ezek genetikai eltérései is ismertek. A MEN-1 és a MEN-2 esetében öröklődő enzimeltérések állnak. Az ilyen eltérést viselők esetében többek között a neuroendokrin daganatok kialakulására is nagyobb arányban lehet számítani.

A túlzott hormontermelődés következtében fellépő tünetek hívhatják fel a figyelmet a neurodendokrin daganatok jelenlétére. Ugyanakkor a neuroendokrin daganatok fele nem jár fokozott hormontermelődéssel, ezért felismerésük csak képalkotó vagy endoszkópos vizsgálat során nyert szövettan alapján lehetséges. Sok esetben egyéb célból végzett képalkotó vizsgálatok során merül fel a gyanú neuroendokrin daganatra.

Az úgynevezett paraneoplasztikus tünetek nagy részét a daganat által termelt hormonok okozzák. Leggyakoribb hormon-túltermelődések a következők:

• Inzulin fokozott termelődése gyakori és gyorsan kialakuló vércukorcsökkenést, hypoglikámát okoz.
• Az előzővel ellenkező tünetek, vagyis a magasabb vércukorértékek, kipirulás a fokozott glukagonkiválasztás következménye.
• Gyomorsav-túltermelés hátterében fokozott gasztrintermelés állhat, mely gasztrinoma jelenlétére utalhat.
• Szomatosztatintúltermelés emelkedett vércukorértéket okozhat, mely gyakori, híg székletürítéssel járhat.
• Vazo intesztinalis peptid (VIP) termelése a VIPomákban történik. Ezen fehérjemolekula a hasmenésen kívül alacsony káliumszintet, cukorbetegség kialkulását vagy a fennálló cukorbetegség rosszabbodását, nagy mértékű fogyást, a bőrön súlyos gyulladásos elváltozást okozhat.
• Szerotonin-, hisztamin- vagy tachykinin-túltermelés úgynevezett carcinoid szindrómát okoz, mely szintén hasmenéssel, kipirulással, vérnyomáscsökkenéssel, hörgőgörccsel járhat. Súlyos következménye a szívbillentyűk károsodása.

Kivizsgálás

A daganat kiterjedését hagyományos képalkotó vizsgálatokkal lehet megállapítani. A gyomorban, vékony- és vastagbélben, tüdőben kialakult neuroendokrin daganatoknak bő a vérellátása. Ezért computertomografia (CT) és/vagy nuklearis magrezonancia (MR) segítségével helyzetük jól meghatározható.

A neuroendokrin daganatok nagy részének felszínén szomatosztatin receptor kötőhelyek találhatók, ezért izotópvizsgálat során az úgynevezett octreoscan adhat felvilágosítást a daganat és az áttétek kiterjedéséről.

Abban az esetben, ha a neuroendokrin sejtek felszínén lévő receptorokat vizsgálják izotópmódszerrel, azt szomatosztatin receptor (SSTR) pozitron emissziós tomográfnak, vagyis SSTR-PET CT-nek nevezik.

A galliumot tartalmazó izotópvizsgálatok PET-CT vizsgálat érzékenysége kisebb, mint az előzőkben emítetteké.

Izotóppal jelölt egyéb hormonok segítségével a hormontermelődés helye határozható meg.

A daganatok elhelyezkedésétől függően endoszkópos vizsgálatok és ennek során nyert szövettani anyag is igazolhatja neuroendokrin daganat jelenlétét. Amint a fentiekben ismertetésre került, a hormontermelő daganatok esetén a szérumból vagy a szervekből kivezető vénákból hormonhatással rendelkező anyagok kimutatása és koncentrációja állaptható meg. Széles körben elterjedt a chromogranin-A-meghatározás, melynek nagysága legtöbbször a betegség lefolyását is nyomon követi.

Szövettani felosztásuk

A betegség lefolyása és a daganatos sejtek tulajdonságai alapján a neuroendokrin daganatok két nagy csoportja különböztethető meg. Az úgynevezett neuroendokrin tumorok (NET) vagy más néven carcinoidok sejtei jól differenciáltak, lassú ütemben osztódnak. A másik csoportba a neuroendokrin karcinomák (NEC) tartoznak, amelyek sokkal agresszívebbek: gyorsan osztódnak, gyakran okoznak áttétet.

A neuroendokrin tumorokon (NET) belül további alcsoportok állapíthatók meg a daganatos sejtek különbözősége (heterogenitása) alapján: alacsony szövettani fokozatú (grádusú) (G1), átmeneti grádusú (G2) és magas grádusú (G3) osztályba tartozhatnak.

Ezenkívül egyéb szövettani vizsgálattal pontosabban megállapítható, hogy milyen gyorsan osztódhatnak. Erre a tulajdonságra utal az úgynevezett proliferációs index, jelen körülmények között az úgynevezett Ki 67 mértéke. Alacsony százalékos aránynál a sejtek osztódási hajlama kicsi, míg magas százalék esetén a daganatos sejtek gyorsan osztódnak. Ezek ismerete a későbbi terápiát nagy mértékben meghatározza. Szövettani vizsgálat során a neuroendokrin daganatok további pontosítására szolgál a synaptophysin (szinaptofizin) és a chromogranin-A kimutatása. Ezen utóbbi koncentrációja a szérumból is meghatározható és a betegség nyomonkövetésére is alkalmas.

A neuroendokrin daganatok kezelése

Sebészet

Az elsődleges terápia a daganat eltávolítása, amennyiben erre a lehetőségek adottak. A hormontermelő tumorok műtéte előtt figyelmet kell fordítani arra, hogy az operáció során a hormonok esetleg kikerülhetnek a véráramba, s így azok kifejthetik hatásukat. Például az inzulint kiválasztó daganatok műtéte során a beteg vércukorértéke rohamosan csökkenhet. Néhány esetben az áttétek műtéti eltávoltására is sor kerülhet (metasztazektómia). Olyan helyzetekben, ha az egész daganat nem távolítható el, de a hormontermelés csökkentése elérhető, daganatmegkissebbítő műtétet végeznek (debulking beavatkozás).

Különleges megfontolások

Azokban az esetekben, ha várható, hogy a későbbiek során szomatosztatinhoz hasonló anyagot (octreotid vagy lanreotid) kell kapnia a betegnek, javasolt a hasi műtét során az epehólyagot is eltávolítani. Erre a megelőző műtéti megoldásra azért van szükség, mert ezeknek a gyógyszereknek a mellékhatásaként az epeváladék besűrűsödik és epekövek alakulhatnak ki. A hasnyálmirigy farki részében vagy a has bal oldalán elhelyezkedő kiterjedt daganat műtéte során gyakran kell eltávolítani a lépet is. Ilyen esetekben javasolt védőoltásban részesíteni a betegeket. Szükséges, hogy a Pneumococcus-, Haemophilus influenzae- és Meningococcus-fertőzések ellen kapjanak védőoltást a betegek.

Egyéb helyi kezelési lehetőségek

A májban vagy esetleg más szervben elhelyezkedő daganat vagy áttét esetén radiofrekvenciás beavatkozás jöhet szóba. Néhány esetben hűtés, cryoabláció során csökkenthető a daganat kiterjedése. A sugárterápia fejlődésével nemcsak a csontáttétek kezelése lehetséges, hanem megfelelő technikák alkalmazásával a szervezet más területén lévő daganat vagy áttét ellátására is lehetőség nyílik. Abban az esetben, ha mikroszkópos vizsgálattal igazolt, hogy daganatos sejtek maradhattak a műtéti területen (R1 rezekció), akkor néhány esetben indokolt a műtét utáni sugárterápia.

Gyógyszeres kezelés

Azokban az esetekben, ha nagy kiterjedésű daganat az alkalmazott gyógyszeres kezeléssel megkisebbíthető, neoadjuváns jelleggel a beteg terápiáját ilyen módon indítják.

Olyankor, ha az eltávolított daganat nagy valószínűséggel helyileg kiújulhat vagy távoli áttétet képezne, adjuváns terápia javasolt.

Hormontermelő daganatok esetében a hormon kiváltotta tünetek mérséklése az elsődleges cél. Például gasztrinoma esetén a gyomorban a savképződés fokozott, ezért ennek csökkentése mindenképpen szükséges a rendelkezésre álló savcsökkentő anyagokkal, többek között az úgynevezett protonpumpagátlókkal. Carcinoid szindróma esetén a telotristat gyógyszer gátolja a hasmenést, magas vérnyomás kialakulását.

Azokban az esetekben, ha a szövettani vizsgálat synaptophysin vagy chromogranin-A jelenlétét igazolta és/vagy klinikai tünetek (például hasmenés) észlelhető, akkor az úgynevezett szomatosztatin-analógok alkalmazása szükséges. Ebbe a csoportba két készítmény tartozik: az octreotid és lanreotide. Az előzőből rövid hatású gyógyszer is rendelkezésre áll. A hosszú hatású készítmények havonta vagy szükség esetén 2 hetente adhatók.

Amennyiben a szomatostatin-analógok adása után rosszabbodás, progresszió következik be, az úgynevezett célzott (target) terápia alkalmazható. Széles körben használják az everolimust és a szunitinibet. A hatékonyság fokozására tablettás kemoterápiás szerrel – temozolid – lehet kombinálni. A célzott terápiák hatástalansága esetén a temozolid másik kemoterápiás készítménnyel, a capecitabinnal adható együtt.

Magas proliferációs index, rossz prognózisú, áttétes daganatok esetében indokolt kombinált kemoterápiát alkalmazni. Legszélesebb körben a ciszplatin vagy karboplatin adható etopoziddal. Újabb klinikai vizsgálatok alapján az irinotekan és ciszplatin összetételű kemoterápia hatékonynak tűnik. Néhány esetben, főleg hasnyálmirigy- vagy vastagbél-kiindulás esetén oxaliplatint javasolnak mint platinaszármazék.

Molekulár-genetikai vizsgálatok alapján immunellenőrzőpont-gátlók (PDL-1) alkalmazhatók, amennyiben az előzőleg alkalmazott kezelések hatékonysága megszűnt.

Izotópterápia

Abban az esetben, ha az octreoscan a szervezet különböző területein igazolja neuroendokrin daganat jelenlétét, akkor másodlagos vagy harmadlagos terápiaként izotópkezelés adható. Jelenleg már hazánkban is elérhető ez a terápia. A lutécium(177Lu)-oxodotreotid a szomatosztatin receptorhoz kötődik, s béta-sugárzás során a daganatos sejteket pusztítja el. Hatásmechanizmusa alapján fehérjereceptor izotópterápiának (peptide receptor radionuclide therapy (PRRT)) nevezik. Tekintettel arra, hogy ez az izotópkomplex a vesén keresztül választódik ki, a vesekárosodás ellen aminosavtartalmú infúziót kapnak a betegek az izotópkezelés előtt, a terápia közben és utána még néhány óráig. A komplex kezelés során hányinger, hányás jelentkezhet, ezért a teljes kezelés előtt a betegek hányinger-csillapítót kapnak. Az izotópkezelést általában 4 alkalommal kapják a betegek 8 hetenként.

Különbözó kiindulású neuroendokrin daganatos betegek izotópkezelése során a betegség rosszabbodásának átlaga 28,5 hónap volt, míg a teljes túlélés 61 hónapnak bizonyult.

Túlélési adatok

Tekintettel arra, hogy a neuroendokrin daganatok kiindulási formái, szövettani altípusai, az egyes rosszindulatú daganatokban az előfordulási arányuk is különböző, egységes statisztikai adatokat nem lehet megállapítani.

Az alábbiakban csak a tápcsatornából kiinduló daganatok adatait ismertetjük az Európai Neuroendokrin Tudományos Társaság (European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS)) adatai alapján: Az 1-2 grádusú NET-ben szenvedő nem áttétes betegek 5 éves túlélése 70-80%-os. Ugyanilyen szövettani típusú, de áttétes esetekben az átlag túlélés 8-10 évnek bizonyul. A hasnyálmirigyből kiinduló 1-2 grádusú áttétes betegek 3-5 éves túlélése az alkalmazott kemoterápia mellett 11-12 hónapos.

A betegek komplex ellátása során elérhető, hogy hosszú ideig tünet- és panaszmentessé váljanak, s a fenntartó kezelés sem befolyásolja életminőségüket. A mindennapi teendőiket teljes mértékben el tudják látni.

Forrás: WEBBeteg
Orvos szerzőnk: Dr. Baki Márta, onkológus