A példátlan tömegű vakcinagyártás különös nehézségei

A világon eddig sosem látott mennyiségben szükséges védőoltások előállításának problémáját tetézi az a gond, hogy több - most a próbák végső stádiumában lévő - vakcinából minden beoltottnak két dózist kell kapnia. Ez pedig értelemszerűen megduplázza a gyártási kapacitásra nehezedő nyomást.

A COVID-19 ellen várhatóan alkalmazható vakcinákra vonatkozó vizsgálatot – mely a maga nemében a világon a legnagyobb – az Amerikai Nemzeti Egészségvédelmi Intézet (National Institutes of Health) közösen indította a Moderna Inc. gyógyszercéggel. Az USA kormányzata pedig hat megállapodást kötött a védőoltást előállítókkal, még azt megelőzően, hogy kiderült volna, bármelyik vakcina hatásos-e. Az amerikai hatóságok döntéshozói még annak kockázatát is vállalták, hogy a gyógyszergyártók esetleg nem lesznek képesek időben felfuttatni termelésüket ahhoz, hogy megfelelő ütemezésben szállítani tudják a sok száz milliónyi adagot. A kísérleti vakcinák némelyike olyan technológiával készül, amilyennel terméket még nem hoztak létre, így arra sincs egyértelműen meggyőző tapasztalat, hogy valóban lehetséges-e a várt időpontig ennyi adagot előállítani.

Egyéb tényezők is okozhatnak „szűk keresztmetszetet”. Többek között például az, ha a világon hiánycikk lesz a homok, mert ez jelentősen hátráltathatja az üvegfiolák gyártását. De gond lehet, ha korlátozott a készlet azon (adjuvánsnak nevezett) kémiai segédanyagokból, amiket bizonyos esetekben adalékként használnak a vakcina immunválaszt kiváltó képességének fokozására.

A megfelelő vakcina piacra jutásától azt várják, hogy felgyorsul az a folyamat, ami véget vet majd a pandémiának, ami az augusztus 24-i déli adatok szerint 23 milliónál több (23.454.467) megfertőződésért felel a világon, illetve több mint 809 ezer (809.333) ember halálát idézte elő. Számot kell vetni azzal is, hogy ezt a vakcinagyártási stratégiát ilyen méretekben sosem próbálták ki, vezényelték le – ez tehát most „teszt” üzemmód. A tudósok és a kormányzati felelősök napjainkban is azzal vannak elfoglalva, miként lehet megfelelően kivitelezni ezt a projektet. Ami a gyártásban érintetteket illeti, még ma is nagy tempóban fejlesztik, bővítik gyártókapacitásukat és/vagy vásárolják a speciális berendezéseket, valamint töltik fel ellátóláncaikat – hogy megfelelően készüljenek elő a valaha látott legnagyobb immunizációs világkampányra. „A kihívás nem sokban tér el attól, mint amikor embert küldtek a holdra” – mondja Sean Kirk (Emergent Biosolutions), annak a cégnek a gyártásért és technikai üzemeltetésért felelős ügyvezető alelnöke, amely a kifejlesztést végző gyógyszergyárak számára (helyettük), magát a vakcinát végül előállítja.

Ez most nem átlagos helyzet

Átlagos („normális”) körülmények között egyetlen védőoltást kifejlesztő cég se látna hozzá egyetlen adagnyi vakcina gyártásához sem, amíg a klinikai vizsgálat folyamata teljesen be nem fejeződött. Akkor is csak azon esetben kezdenék a munkálatokat, ha a végső fázis próbái egyértelműen arra utalnának, hogy a vakcina hatásos. Ugyanis csak ebben a stádium lehet a vakcina tulajdonságait, jellemzőit elég jól ismerni, érteni ahhoz, hogy érdemben lehessen indítani a tömeggyártást. A SARS-CoV-2 okozta pandémia azonban azt hozta magával, hogy a világ különböző kutatóhelyein évek munkáját sűrítik bele néhány hónapba.

Az amerikai kormányzat különösen sürgeti a vakcinázási folyamatot. A kezdeményezés neve: Operation Warp Speed – az elnevezés arra utal, hogy a létező, lehető legnagyobb sebességre kívánják kapcsolni a programban résztvevők munkájának minden fázisát. A cél, hogy lehetőleg 2021 elejére (az elnök szerint persze még inkább ez év őszére) rendelkezésre álljon 300 millió adag egy biztonságos és hatékony vakcinából. A program keretében csaknem 10 milliárd dollárt osztottak szét a koronavírus elleni vakcina gyártásának fejlesztésében érintett cégek között az állat- és a humán tesztek kivitelezésének támogatására. Cél a folyamat felgyorsítása, hogy mielőbb megindulhasson a gyártás.

A legkisebb vakcinarendelés, amibe a Warp Speed beszállt, 100-100 millió dózis a Johnson & Johnson, a Pfizer, illetve a Moderna cégektől. A legnagyobb pedig (300 millió) adag az AstraZeneca gyógyszergyártól. A 2019-20-as influenza szezonban 175 millió adag influenza elleni vakcinát osztottak szét az USA-ban, derül ki az amerikai járványvédelmi központ (Centers for Disease Control and Prevention) adataiból. A CDC előrejelzése szerint idén 194-198 millió influenza elleni oltásra lesz szükség ahhoz, hogy kellő módon védekezzenek, ha időben egybeérne a kétféle vírus okozta járvány. Mindenképpen ki kell védeni, hogy a járványok hatása összeadódjon, mert az „ütközés” nagy valószínűséggel súlyos következményekkel járna.

Egyes vállalatok – így a Moderna, a Novavax és az AstraZeneca, amelyek elkötelezték magukat abban, hogy próbaképpen legyártják kísérleti vakcinájukat – megállapodások megkötése útján kívánják garantálni, hogy elérik gyártási céljaikat. Szerződő partnereik közé tartozik az Emergent Biosolutions, a Catalent, a Texas A&M University és a Lonza. A szövetségi állam finanszírozta Texas A&M gyártási igazgatója, William Treat (Center for Innovation in Advanced Development and Manufacturing) arról beszélt, hogy üzemükben 300-500 milliónyi adag vakcinát tudnak a Novavax és más, a Warp Speed által kiválasztott cég számára legyártani. A 2009 H1N1 influenzapandémia kezdetén létrehozott telephelyüket eredetileg 50 millió adag influenza elleni védőoltás gyártására tervezték. Több szerződéses partner úgy nyilatkozott, hogy gyártóüzemét nagyjából 1 hónapon belül (elvileg) át tudja állítani egyik vakcináról a másikra, illetve ha kiegészítő berendezéseket is be kell szereznie, 3-5 hónap alatt készenlétbe tudja állítani kapacitását. Jelen helyzetben kulcskérdés a rugalmasság, mert nagyon valószínűtlen, hogy az utolsó vizsgálati fázisban lévő jelöltek mindegyike sikeres lesz.

Az amerikai Pharmacopeia gyógyszercégnek a biológiai kutatások külső együttműködéséért felelős tudományos igazgatója, John Kokai-Kun úgy látja, sok szerződő fél speciális hegesztésű rozsdamentes acél berendezéseket, valamint speciális pumpákat használ a gyártáshoz, ezeket pedig mind helyben szokták sterilizálni – így az eszközeik átformálására (rekonfigurálására) csak egy adott pontig van mód. Továbbá, nem mindegyik szerződő partner üzeme képes előállítani a jelenleg fejlesztés alatt álló vakcinák mindegyik (egymástól eltérő) fajtáját. William Treat igazgató meglátása szerint a Texas A&M telephelye viszonylag zökkenőmentesen tudna átállni valami másra – képes lehet váltani a különféle (AstraZeneca, Sanofi és Novavax) vakcinajelöltek között, mert hasonló jellegű, már ismert berendezéseket használnak.

Nem ez a helyzet a Pfizer vagy a Moderna által kifejlesztett vakcinákkal, amelyek a hírvívő (messenger) RNS technológiára épülnek. Ezt a módszert széles körű alkalmazásra még sosem hagyták jóvá, és ezért előállításukhoz náluk nem rendezkedtek be, hiányoznak a gyártási feltételek. Az mRNS megközelítés „az, ahol a legtöbb az ismeretlen elemekből az ismeretlen” mondta Richard Braatz vegyészmérnök (Massachusetts Institute of Technology, MIT). Arról van szó, hogy az mRNS-vakcina előállítása bizonyos szempontból könnyebb lehet, mint a régebbi, hagyományos technológiákkal készülő védőoltások. Az mRNS-vakcinák esetén ugyanis nincs szükség hosszadalmas tisztítási folyamatra. De, tette hozzá Braatz professzor, több minden akadályozhatja azt az erőfeszítést, hogy kiterjesszék, szélesítsék a szerződő partnerek körét.

Hatósági kontroll az üveggyártásban?

Az ügymenetet gátolhatja a nyersanyagok, illetve az alapvető kellékek, például az üvegcsék, a fiolák dugaszoló kupakjainak és a tűknek a hiánya. A fiolák (ampullák) gyártásához használt speciális bórszilikát üveg iránti igény nagyságára jellemző, hogy minden létező készletet több évre előre lekötöttek. A lezáráshoz használt dugaszokat pedig mindössze maréknyi cég gyártja. „Nem is annyira a vakcina előállítása a kihívás, hanem a fiolákba töltés lehetősége – ami igazán nevetségesen hangozhat, mégis ez a helyzet! Nincs elég ampulla. Világszerte kevés áll rendelkezésre!” – mondta az AstraZeneca ügyvezető igazgatója, Pascal Soriot egy sajtótájékoztatón már májusban. Egy névtelen bejelentéstevő szavai alapján ugyancsak már májusban híre futott, hogy a cég egy korábbi igazgatója, az orvosbiológiai kutatásért és fejlesztésért felelős Rick Bright (Biomedical Advanced Research and Development Authority Director) azt panaszolta, hogy a vezető kormányzati tisztviselők csak lassan, nagy késlekedés után léptek. Nem hallgattak szavaira, miszerint akár 2 évbe is telhet annyi ampullát gyártani, hogy az USA védőoltási igényeinek megfelelő mennyiség álljon rendelkezésre.

A vakcinaügyi műveleti csoport (Operation Warp Speed) vizsgálja annak lehetőségét, hogyan lehet legyőzni az üvegellátásban mutatkozó hiányt. Június folyamán 204 millió dollárnyi támogatást adtak a Corning cégnek, hogy további 64 millió üvegampullát tudjon évente gyártani. 143 millió dolláros befektetés történt az üveggyártásban jeleskedő SiO2 Materials Science elnevezésű vállalatnál. A kormányzati kezdeményezés célja, segíteni a műanyag „ampullák” gyártását. Egy olyan területet, módszert kívánnak felfuttatni jelenlegi szintjéről, ami mellesleg még nem bizonyította be, hogy mennyiben volna alkalmas az üveg kiváltására.

Egyelőre nem világos, hogy az említett lépések megfelelően fogják-e kezelni ezt a bizonyos példátlanul erős vakcinagyártási nyomást. A 2003-ban alapított, washingtoni székhelyű szervezet: a Központ az Amerikai Haladásért (Center for American Progress, CAP, a legfiatalabb amerikai agytrösztök egyike), most arra próbálja rávenni a szövetségi kormányt, hogy a Védelmi Termelési Törvény (Defense Production Act) szellemében hatóságilag koordinálják az amerikai ampulla-, fecskendő-, tűgyártó kapacitásokat. Kokai-Kun attól tart, hogy egyes gyártók kétes hírű készletezőkhöz (készletekhez), ellátókhoz fordulhatnak, olyanokhoz, akikkel korábban nem volt kapcsolatuk, így megbízhatóságukról se lehetnek meggyőződve. Ha tételenként 10 millió adag vakcina gyártásáról van szó, és egy adagnyi (sorozat) hibás, „az óriási mennyiségű alapanyag-veszteséget jelent. Fontos megóvni a nagyteljesítményű ellátólánc épségét” – mondta.

A segédanyagokban is felléphet hiány

Másik akadály lehet a segédanyagok (azon kémiai anyagok) hiánya, amelyeket azért alkalmaznak, hogy felerősítsék velük az egy-egy adott vakcinára adható immunválaszt, magyarázzák a szakértők. A Novavax, amely cég megállapodásban rögzítette, hogy vakcinájából legalább 100 millió dózist ad el az amerikai kormányzatnak, nemrégiben arról számolt be, hogy oltása erősebb immunválaszt váltott ki a klinikai próbák során, amikor egy bizonyos adjuvánst is alkalmaztak. Sokféle típusú segédanyag létezik, így a hiány kockázata nagyrészt azon múlik, hogy melyik vakcina lesz sikeres, ahhoz milyen kémiai anyagra van szükség – magyarázza dr. Braatz. A Sanofi koronavírus vakcinájához a GlaxoSmithKline állítja elő az adjuvánst, ez utóbbi cég szóvívője úgy nyilatkozott, náluk nem számolnak semmiféle hiánnyal. „Ma úgy tűnik, az mRNS-technológiával készülő vakcináknak nincs szükségük fölerősítő kémiai anyagra, azonban más védőoltásoknál erre szükség lehet – különösen azoknál, amelyek idősebb emberek számára készülnek, akiknek a vakcinára adott immunválasza általában gyengébb, mint a fiataloké. Sok, ma rendelkezésre álló vakcinában segédanyagok az alumíniumsók, ezt próbálják mással kiváltani, ám ennek lehetnek korlátai” – véli Kokai-Kun.

A lehetséges nehézségek azonban nem tűnnek el, ha elkészült a vakcina. A gyártási folyamat azon helyszíne (az úgynevezett fill-finish részleg), ahol az ampullákba töltik a vakcinát, egy évtizeddel ezelőtt, a H1N1 influenza pandémia idején súlyos akadálypontot jelentett. Akkoriban a kormányzatnak „a gyártók nagy tömegénél szó szerint össze kellett hangolnia a végső folyamatot, hogy az ampullákba juthasson az influenza elleni vakcina” – emlékeztetett Kokai-Kun.

A gyártási körülmények biztosítása sem egyszerű

Gondot okoz, hogy egy adott időben csak bizonyos mennyiségű fiolát lehet megtölteni. Emiatt egyes üzemekben azzal próbálkoznak, hogy egy-egy ampullába több adagot tesznek. „Ebben az esetben különösen nagy figyelemmel kell lenni a sterilitásra, illetve, hogy mennyi ideig tartható el egy-egy ampullányi adag. Tehát még sokáig téma és megoldandó gond lehet a töltőrészlegek helyzete” – mondja Braatz. Azon kormányzati ügynökség (BARDA) számára, amely jelenleg dollármilliárdokat oszt szét a vakcinagyártók körében, napjainkban elsősorban az említett problémák jelentik a fő gondot.

A Moderna és a Pfizer számára pedig az extrém alacsony hőmérséklet – a mínusz 70 Celsius-fok (mínusz 94 Fahrenheit-fok) – okoz fejfájást. A vakcinát ugyanis ezen a hőfokon kell tárolni, ami súlyos logisztikai problémát jelent a szállításnál – vagyis abban, hogyan jutnak el az oltások a beoltandókhoz. Miként osztják ki a gyógyszertáraknak, az orvosi rendelőknek, amely helyszínek értelemszerűen képtelenek ilyen fokon hűteni. A Pfizer szóvivője azt közölte, arról egyeztet a kormányzattal, cége vállalná, hogy a mélyhűtött ampullákat közvetlenül az oltási pontokra, a beoltás helyszínére szállítják. A cég azon is dolgozik, hogy kifejlesztik a vakcina egy magasabb hőmérsékleten is eltartható, szétosztható változatát, ám e pillanatban úgy néz ki, ez 2021 vége előtt nem készülhet el. A Moderna egyre nagyobb bizakodással számít arra, hogy az általuk kifejlesztett vakcinát lehet majd mínusz 20 Celsius-fok (mínusz 4 Fahrenheit-fok) hőmérsékleten tartani, ami lényegesen kedvezőbb, mert kissé könnyít mind a szállítók, mind a tárolást végzők gondjain. Kutatják annak lehetőségét is, hogy a fagyasztás helyett lehet-e (mély)hűteni a terméket a beadási helyszínen. Szóvivőjük úgy véli, 1-2 hónapon belül e kérdésekkel kapcsolatban már többet fognak tudni a cégnél is.

Minthogy az amerikai kormányzat jövő év elejére ígéri a vakcinát, a következő néhány hónap „sorsdöntően” kritikus lehet ebben a példátlan gyártási kényszerhelyzetben. Ezt pedig dr. Treat összefoglalóan így jellemezte: „Ez leginkább gazdasági kérdés. A vírus kezelésének, valamint a gyártás felfuttatásának költsége elhanyagolható ahhoz az emberi veszteségben mutatkozó árhoz képest, amit az jelent, hogy világszerte mennyien halnak meg a vírus okozta betegségben.”

Ez is érdekelheti

• A COVID-19 kivédése mellett mást is tudnia kell egy jó vakcinának
• Koronavírus kisokos - A legfontosabb tudnivalók

WEBBeteg
Fordította: Fazekas Erzsébet, újságíró; Forrás: The next unprecedented vaccine hurdle: Making hundreds of millions of doses (politico.com)