Betegségkockázat a gének nyelvén: fordít a klinikai genetikus

A genetika a tudomány egyik leggyorsabban fejlődő területe, amely a szemünk előtt és alapjaiban változtatja meg az orvoslás szemléletét. Dr. Molnár Viktor klinikai genetikussal beszélgettünk.

Ahogyan dr. Molnár Viktor adjunktus, klinikai genetikus szakorvos, a Semmelweis Egyetem Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézetének munkatársa mondja, a genetika azt a minden életfolyamat hátterében álló közös nyelvet próbálja lefordítani, amivel megérthetjük a betegségek mögött rejlő kóros mechanizmusokat is.

- A Semmelweis Egyetemen végzett 2006-ban, majd doktori képzésben vett részt, ott is szakvizsgázott és jelenleg is az egyetem Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézetében dolgozik. Mi áll a kötődés hátterében?

- A Semmelweis Egyetem az ország legnagyobb orvosi egyeteme, előkelő helyet foglal el a különböző nemzetközi ranglistákon, mindig biztosított számomra egy következő lépést, egy új lehetőséget. Jelenlegi munkámban izgalmas esetekkel találkozom, ami minden napra tartogat egy új kihívást. Számomra nagyon fontos volt a pályaválasztáskor és jelenleg is, hogy komplex, sokdimenziós feladatokkal szembesüljek. Itt egyik nap sem olyan, mint a másik, és ez nagyon ösztönző.

- Miként került a képbe a klinikai genetika?

- Az egyetemi éveim alatt már sikerült bekapcsolódni genetikai és immunológiai kutatásokba, és amikor végeztem a tanulmányaimmal, egy doktori program keretében sikerült folytatnom a korábban elkezdett izgalmas kutatói munkát, mint PhD-hallgató. Amikor lezárult ez az időszak, válaszút elé kerültem: a privát szektorban, a gyógyszeriparban folytassam vagy maradjak az egyetemen alapkutató, vagy orvosként váltsak a betegellátási területre. Végül úgy alakult, hogy egyiket sem kellett elengednem, amikor a Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézetében lehetőségem volt egy újdonságnak számító szakvizsgát szerezni.

A klinikai genetikusnak különleges kapcsolata van a klinikummal, így a betegekkel és ritka betegségeikkel; egyre bővülő ütemben kezd közös munkába a gyógyszeriparral, ahol első vonalban találkozhat a legújabb fejlesztések alkalmazásának kérdéseivel is. Másrészt egy-egy eset kapcsán akár az alapkutatásokig visszamehet. Ne feledkezzünk meg arról sem, hogy a betegségek kialakulásának hátterébe is kivételes betekintést adó szakma a genetikusé. Ez utóbbit különösen hangsúlyosnak érzem, amikor a klinikai genetika oktatását fejlesztjük, és ahol a jövőben számtalan esetet kezelő hallgatók szemléletét alakíthatjuk. Emellett különböző multidiszciplináris kutatási projektekkel foglalkozhat a klinikai genetikus, ez a személyre szabott medicina számára igyekszik új utakat törni. Ennél jobban szerteágazó szakmát nem is igen tudok elképzelni.

- Mennyire újdonság a klinikai genetika, mint tantárgy?

- Annak idején az egyetemen még nem volt lehetőségem a genetika konkrét gyakorlati hasznáról szóló tárgyat hallgatnom, akkor a genetika és genomika alapjaival ismerkedtünk meg: például miként épül fel az örökítőanyag, mit hívunk génnek, hogyan osztályozhatók a mutációk típusai, vagy éppen a különböző örökléstani szabályszerűségek hátterében milyen sejtbiológiai tényezők állnak, továbbá néhány példát megismerhettünk a modellként szolgáló kiragadott betegségek és klinikai alkalmazások témájában. Akkoriban az orvosi biológia részeként a genetika tulajdonképpen egy alapozó tárgy volt az orvosképzésben, tükrözte annak a szemléletnek az érettségét, ami a molekuláris, sejtszintű, valamint a kórélettani jelenségek és a gyakorlati klinikum közötti hézag áthidalását készítette elő.

Mostanra a genetika az orvoslás minden ágában megjelenő, a szakmákon átnyúló, multidiszciplináris és közvetlenül hasznosítható ismeretté fejlődött, így nem is meglepő, hogy az orvosképzés érett szakaszában járó hallgatók számára a tantervben a gyakorlati problémákra orientált, klinikai stúdium végén kapott helyet. A klinikai genetika műhelytitkaiba avatott ötödévesek egy blokk-gyakorlat keretében egy hétig ismerkedhetnek meg ezzel az izgalmas területtel. A betegágy melletti órákon kisebb csoportokban bejárjuk a fekvőbeteg osztályt, bekapcsolódunk az ambulancia életébe, ahol a képzésben máshol nemigen látható sűrűségben ritka betegekkel, különleges helyzetekkel is találkozhatnak a jövő orvosai. A gyakorlatban nyernek betekintést, hogyan lehet a családi kórtörténetet hatékonyan felkutatni, hogyan lehet a megfelelő genetikai vagy laborvizsgálatot kiválasztani a betegség kezelésének orientálása érdekében, valamint a kapott információkat felhasználni kezelésről szóló döntések meghozatalához. Számos valós és szintetikus klinikai eset által reprezentált problémán keresztül tanulják meg, hogyan gyűjtsenek információt a megfelelő szakmai forrásokból, mikor alkalmazzanak mesterségesintelligencia-alapú döntéshozatalt támogató eszközöket, hogyan kommunikáljanak az örökletes betegségben szenvedő páciensekkel és a családokkal a tanácsadó szerepében, miként dolgozzanak együtt csapatként egy valós diagnosztikai kihívás kapcsán.

- Van-e köze a klinikai genetika orvostudományban való megkülönböztetésének ahhoz, hogy a genetika mára az életünk részévé vált?

- Két mozgatórugó is állhat a genetika alkalmazott tudománnyá fejlődésének hátterében.

A humán genetikában az áttörést az újgenerációs szekvenálás (NGS) hozta meg, amely az elmúlt 20 évben szépen be is épült a betegellátás gyakorlatába. Technikailag mára már nem jelent problémát egy egyén teljes örökítő anyagát leolvasni. Ez persze óriási mennyiségű adatot eredményez, amelyet valahogyan elemezni, értelmezni szükséges. A tű a szénakazalban esete: egyetlen egy apró molekuláris eltérést kell megtalálnunk hasonló, de betegséget nem okozó variációk, polimorfizmusok ezrei között, ami aztán magyarázatul szolgálhat az adott családban generációról generációra előbukkanó ritka rendellenességre. Ez a számos szempont mérlegelését igénylő feladat kiváló példa arra, amikor az újfajta szakember, klinikai genetikus közreműködésére van szükség.

A levont következtetések közvetítése a másik speciális kihívás. Erős mozgatórugó az is, hogy a páciensek, mint fogyasztók is sokkal tudatosabbak. Átalakulóban van az információs aszimmetria, ami ma egy orvos vagy éppen egy mérnök és az átlagpolgár között van, az már egyre kevésbé a képzettségen és az információ korlátozott elérhetőségén múlik. A tanácskérők gyakran úgy érkeznek egy-egy konzultációra, hogy már alaposan felkészültek, utánanéztek a betegségük hátterének. Meg szeretnék érteni, hogy miért az a legjobb következő lépés vagy hogy erről milyen minőségű korábbi megfigyelések birtokában nyilatkozunk.

A világban tapasztalható transzformáló hatás, ami digitalizációt, elképesztő méretű technológiai fejlődést eredményezett, természetesen az emberi tulajdonságok, betegségek örökletes kockázatainak szabályszerűségeit vizsgáló genetikát is elérte. Nemcsak jobb technikai megoldások adaptálását, hanem az információ szabadabban áramlásának köszönhetően egy újfajta attitűd kialakulását is eredményezte, amelyben a beteg részesévé válhat saját személyre szabott gyógyulási folyamatának.

„Egy olyan erő szabadult ki a palackból, melyet erre a feladatra képzett szakembereknek kell megszelídíteniük”.

- Az örökítőanyag leolvasásával keletkező óriási adatmennyiség lehet-e veszélyes?

- A genom hatalmas és nagyszámú variációt, génhibát tartalmaz. Vegyünk egy példát: egy exomszekvenálás során, ahol „csak” a könnyebben értelmezhető fehérjét kódoló részeket olvassuk le, százezres nagyságrendben azonosíthatók többnyire finom, egyetlen bázis-építőegységet érintő eltérések. Még akkor is, ha teljesen egészséges egyének DNS-ét vetjük össze az egészséges átlagot leképező referenciaszekvenciával. Ha valahol eltérést találunk, akkor az lehet csak az egyénre vagy a családjára jellemző variáns, de az is előfordul, hogy a világszerte vizsgált népcsoportokban is kisebb vagy nagyobb arányban megfigyelhető. Ebben az elképesztő mennyiségű adattömegben kell megtalálnunk azt a funkcionális következménnyel járó eltérést, ami egy olyan életfolyamatban közreműködő génben található, ami a betegség hátterével összekapcsolható.

Nagyon sokszor találunk egy első látásra nagyon is relevánsnak tűnő ritka genetikai variánst, amiről azonban igen kevés kísérletes adat vagy éppen előzetes klinikai megfigyelési adat áll rendelkezésünkre. Nem mindig érhető el bizonyíték arra vonatkozóan, hogy ez az eltérés valóban elrontja-e az adott gén által kódolt fehérjének a működését, illetve hogy valóban képes a betegség kialakítására. A racionális, tudományos bizonyítékokon alapú orvosi döntések márpedig megkövetelik, hogy ezek a feltételek teljesüljenek. Ebben a patthelyzetben beszélünk az ismeretlen klinikai jelentőségű variánsról (VUS; variant of uncertain significance), aminek a feltárása gyakran több kérdést vet fel, mint amennyit megválaszol. Úgy állunk a pácienssel szemben az eredmény megbeszélésekor, mint az okos lány, aki vitt is ajándékot és nem is.

Például a család egyik ágán emlőrák és petefészekrák halmozottan fordul elő. A szakma szabályai szerint elvégezzük a több, ezen daganattípusok jelentősen fokozott kockázatával összefüggésbe hozható géneket felölelő panelvizsgálatot, amivel a kérdéses helyzetben nagyon is releváns BRCA1 gén esetében találunk egy ritka, aminosavcserét eredményező génhibát. Igen ám, de hiába az emberi géntérkép egyik legjobban ismert génjéről van szó, erről a konkrét pozícióról azonban a döntéshez elégséges információ sem az adatbázisokban, sem a nemzetközi szakirodalomban nem lelhető fel. Egy annyira ritka variánssal állunk tehát szemben, amiről az is elképzelhető, hogy (az adatbázisokban alulreprezentált) magyar népességre jellemző sajátosság, sőt akár csak az adott családban lelhető fel. Ilyen esetekben a klinikai döntéshez ez a genetikai mérési eredmény nem használható fel, de egyelőre az sem jelenthető ki róla, hogy semleges (vagy jóindulatú). A megfelelő besoroláshoz, hogy a feltárt örökletes eltérés kóroki betegségokozó vagy jelentőség nélküli ritka variáns-e, szükséges információ felbukkanására akár évekig is várnunk kell.

Ilyen helyzetek a jövőben is mindig adódni fognak, jelenlegi belátásunk szerint a genom túl hatalmas és komplex ahhoz, hogy abban lehetne bízni, hogy egyszer majd mindent érteni fogunk. A hasonló ellentmondásos vagy információhiányos helyzetek kezelésében, különösen a ritka betegséghez köthető variánsjelöltek rangsorolásában, jól hasznát vesszük a mesterségesintelligencia-alapú következtetéseknek.

Óriási hangsúly esik ma ezeknek az egyes esetekből levonható tanulságoknak a szakértői munkacsoportok számára történő szélesebb körű megosztására. Egy fontos, nemzetközi trendekhez illeszkedő innovációt élesítettünk a közelmúltban, amely éppen ezt a problémát célozza meg. Egy federált gépi tanulással operáló szoftverkörnyezetet alakítottunk ki, amivel első lépésben az egyetemen működő biobankok kutató közössége számára, majd reményeink szerint az országosan keletkező, geno- és fenotípust leíró klinikai adatok összefüggései biztonságosan (az érzékeny és személyes adatok biztonságát garantáló, úgynevezett privacy-preserving módon) lesznek megoszhatóak akár határokon átívelően az érdekelt kutatócsoportok szakértői között.

„Arányosítani kell a genetikai vizsgálat fókuszát a feltett kérdéssel, mert ennek hiányában számos, követést igénylő ismeretlen klinikai jelentőségű variánssal fogunk találkozni.”

- Ha már ritkaság... A Semmelweis Egyetem Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete egy különleges hazai centrum, amely a ritka örökletes kórképek széles spektruma számára igyekszik teljes körű egészségügyi ellátást biztosítani, a diagnózis felállításán túl is.

- Az örökletes betegségek közül azok, amelyek egyetlen gén hibája következtében alakulnak ki, különösen ígéretesek optimális kezelést célzó fejlesztések számára. Ezek döntően a ritka betegségek (előfordulási gyakoriság < 1 : 2000) közé sorolhatóak. Amennyiben húzunk egy határvonalat a hazai egészségügyi statisztikában, akkor kiderül, hogy ezeknek a ritka betegségeknek a hátterében az esetek 80 százalékában döntő jelentőségű, esetleg több családtagot is érintő vagy veszélyeztető örökletes oki tényező húzódhat meg.

Az egyetlen génhez, mint meghatározó okhoz rendelhető monogénes betegségek kialakulását tehát egy erős hatású genetikai eltérés vezérli, ami előrevetítheti, hogy melyik családtagnál mikor és mekkora eséllyel alakulhat ki a probléma. Ebben a környezeti tényezők legfeljebb módosító mellékszerepet játszanak. Ezek az erős magyarázóerővel rendelkező, magas penetranciájú genetikai elemek továbbadódhatnak generációról generációra, ilyenkor figyelhetjük meg a mendeli szabályok szerinti öröklésmenetet (pl. domináns-recesszív módon megnyilvánuló, illetve egy nemi kromoszómához, az X-hez kötött vagy éppen nem kötött öröklés). Ennek a szabályosságnak a kiismerésével akár a családtervezést is támogathatjuk.

„A ritka örökletes betegségek hátterének sikeres feltárásakor egyetlen gén meghibásodása nagy valószínűséggel megmagyarázza a megfigyelt klinikai képet, sőt a családban ismert előzményeket is új megvilágításba helyezheti.”

- Mikor várható robbanás a genetikai ismeretek gyakorlati felhasználásában, amikor az életminőséget súlyosan érintő örökletes betegségek többsége időben kiszűrhetővé válhat az adott családban, illetve amikor számos daganatos vagy éppen szív-érrendszeri betegség okozta halálozást előzhetünk meg?

- Azt érzem, hogy óriási változás előtt állunk. Nagyon sok a fejlesztés, ami már elérhető, bevezetés alatt van vagy nemrég kezdődött meg az adaptációja.

Az elmúlt fél évben az intézetünk profilját igyekeztük egy onkogenetikai szakrendeléssel szélesíteni. A genetikai vizsgálatok értelmezésében jelenleg nagyrészt olyan daganatos betegségben szenvedők esetében működünk közre, ahol az emlő-, petefészek-, prosztata és hasnyálmirigy daganatai halmozódnak a családban és/vagy azok szokatlanul fiatal korban jelennek meg. A betegkontakt klinikai tevékenységem nagy részét most ezeknek az eseteknek a feltárása, a minél jobb minőségű ellátási folyamat biztosítása érdekében történő finomhangolása teszi ki.

Azzal, hogy elérhetővé válik egy új technológia, feláll mellé a szakképzett team, valamint az igazságos finanszírozás is kialakításra kerül, nagyon sokat hozzá tudunk tenni az egyén és családja ellátásához. Az örökletes daganatszindrómák jelentőségét illusztrálja, hogy csak az emlőrákot figyelembe véve, amely a leggyakoribb (hozzávetőleg minden 8. nőt érint élete során), 10-20 százalékban korai indulást és/vagy családi halmozódást figyelünk meg, amikor nagyon is érdemes az egyetlen génre visszavezethető öröklődő génhibát keresni. Azzal, hogy meg tudjuk mondani, hogy kinél, melyik családtagnál melyik daganattípus mekkora valószínűséggel (pl. BRCA1 gén működését elrontó öröklött hiba esetében az emlőrák akár 60-80 százalékos eséllyel is kialakulhat a génhibát hordozók élete során) alakulhat ki, a megelőzés lehetősége valódi érték, aminek az ismerete megváltoztatja annak az életét, aki a kockázatot előrevetítő terhet örökölte. Amikor valaki már egész fiatalon értesül arról, hogy 40 éves korától kezdődően emelkedő, magas (akár 40%-os) kockázattal kell szembenéznie a petefészekrák lehetőségével, nehéz örökséggel szembesül. Ugyanis ez a daganattípus, szemben az emlőrákkal, sajnos egyelőre képalkotókkal is, laboratóriumi vizsgálattal is rossz hatékonysággal szűrhető. Így a megfelelő biztonság érdekében egy megelőző célú műtéti beavatkozás mérlegelhető (ezen konkrét esetben még 40 éves kor előtt a petevezetékek eltávolításával), persze a műtét kihatásaival, az életút és a családtervezés összetett kérdéseivel társultan. Egy örökletes génhiba nemcsak azt jelöli ki, hogy milyen megelőző tevékenységgel van lehetőség idejében észlelni a daganatot, hanem a már kialakult betegség esetében az aktuális onkoterápiába is beleszólhat bizonyos gének hibáinak ismerete, amikor a radikálisabb sebészi beavatkozás szükségességéről vagy éppen célzott gyógyszer alkalmazhatóságáról informálhat.

Fontos, hogy a fentiekben az örökletes, generációról generációra felbukkanó, vérből is kimutatható génhibákról van szó. Beszélnünk kell arról is, hogy a daganatokban, csak az érintett szövetet sújtó (szomatikus, csak a daganatsejtekre jellemző) génhibák feltárására, a szövettani vizsgálatokhoz kapcsolódóan rutinszerűen végeznek molekuláris szintű, különféle genetikai vizsgálatokat az optimális kezelés orientálása érdekében. Így meghatározhatják a kemoterápia vagy biológiai terápia személyre szabott menetét, ahol utóbbi segítségével a kezelés precízióssá válhat.

- Ezt olvasta? A néhány éve kétoldali masztektómián átesett Angelina Jolie amerikai színésznő és rendező is arra biztat minden nőt, különösen akinek a családjában többszörösen vagy szokatlanul fiatal korban jelentkezett az emlőrák, és/vagy a jóval ritkább petefészekrák ismert, időben forduljon olyan orvoshoz, aki segít megalapozott döntést hozni.

- „Egy genetikai diagnózis kontextusfüggő, hogy valójában mihez segíti hozzá a szakembert.”

A másik népegészségügyi problémának számító betegségcsoport, a szív- és érrendszeri megbetegedések rizikókezelése esetében is számos modellben jut szerep a klinikai genetikának. Függően attól, hogy egy életet fenyegető ritmuszavarról van szó vagy a szív pumpaműködését hátráltató szöveti átalakulás nyomán gyorsan romló szívelégtelenségről, a genetikai teszt segíthet a kockázatértékelésben, ami alapján megfelelő terápiát javasolhatunk.

WEBBeteg - Tóth András, újságíró
Forrás: Semmelweis Egyetem Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézete